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免疫疗法

前言

由于肿瘤发生分子机制的相似性,理论而言,宠物肿瘤疗法基本与人类一致,包括:手术、化疗、放疗、靶向治疗、肿瘤免疫治疗等。但截至目前,国内针对肿瘤患病动物的主要治疗方式仍局限于手术和化疗,靶向治疗、肿瘤免疫等疗法的巨大应用潜力暂未得到有效开发。近年来,得益于在人类肿瘤治疗领域的出色表现,免疫疗法在宠物肿瘤临床的治疗效用也日益受到大众关注。

认识免疫系统的功能

免疫系统是生物体内一套精密的疾病防御系统,它可以将外来病原体(如:细菌、真菌、病毒、寄生虫等)与生物体自身健康细胞和组织区分开来,并对这些病原体实现精准攻击,保护机体免受各类感染性疾病的困扰。除了可以预防感染性疾病的发生,免疫系统还可以发现和消灭肿瘤。

肿瘤的特性之一是能通过基因、表观遗传的改变导致一系列抗原的产生(抗原:任何可诱发免疫反应的物质)。对于免疫系统而言,这些肿瘤抗原是入侵者,它们的存在导致免疫细胞对肿瘤细胞进行攻击。

但是,某些情况下,肿瘤细胞可以伪装成正常细胞,使得免疫系统无法识别它们;另一方面,有时免疫系统虽然能识别肿瘤细胞,但反应不能强到足以破坏它们,而且肿瘤细胞本身也能释放许多抑制免疫系统的物质。种种原因,导致了某些肿瘤细胞可以逃脱免疫系统的攻击,在机体持续发展甚至发生转移,影响机体健康。而近年来愈发火热的肿瘤免疫疗法,可以在一定程度上加强免疫系统对肿瘤细胞的识别及应答,进而达到治疗肿瘤疾病的目的。

肿瘤免疫疗法简介

肿瘤免疫疗法(Immuno-oncology)指的是通过机体自身的免疫系统控制并清除肿瘤的一种治疗方法。

·   肿瘤免疫疗法简要发展史

1891年,美国外科医生W. Coley报道,热灭活的细菌疫苗(Coleytoxins)可以诱导肉瘤患者的肿瘤消退,这是第一个证据表明免疫系统可以被用于肿瘤的治疗。但是即使如此,免疫系统在肿瘤治疗领域所可能发挥的作用在当时依然没有引起足够的关注。直至过去的十几年间,肿瘤免疫治疗领域进展迅猛并取得了显著成功,多款疗法相继获批上市,不仅为我们揭示了一条肿瘤治疗的全新思路,更是为广大肿瘤患者提供了更多的治疗选择。

肿瘤免疫发展简史[1]

·   目前有哪些具体的肿瘤免疫治疗方法?

广义来说,肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂和免疫系统调节剂等,其中,以抗程序性死亡蛋白 1(programmed death 1, PD-1)抗体为代表的免疫检查点抑制剂是目前研究最多、临床发展最快的肿瘤免疫疗法。

·   PD-1/PD-L1抗体简介

为了防止免疫系统过度激活导致的炎症损伤等,机体会自备一套免疫检查点 “刹车”装置。这些检查点是配对的受体-配体分子,两相结合后会发挥免疫抑制效应,从而避免正常组织遭受免疫系统的攻击。 但是,肿瘤细胞会“模仿”这一特性,通过过度表达免疫检查点分子,抑制机体免疫系统反应,逃脱免疫监视与杀伤,从而促进肿瘤细胞的生长。免疫检查点抑制剂可以阻断检查点受体-配体结合过程,进而释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活免疫反应。PD-1/PD-L1抗体可以算是其中的经典代表。

PD-1 主要表达于活化的 T 细胞和 B 细胞中,可以与其配体PD-L1结合。PD-L1可表达于多类免疫细胞及肿瘤细胞中。当肿瘤细胞高表达的PD-L1与T细胞上的受体PD-1结合时,可传递负性调控信号,诱导T细胞凋亡或导致免疫无能,使得肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。而PD-1/PD-L1 抗体可以阻断这一通路,恢复 T 细胞对肿瘤的识别功能,使 T 细胞能够继续杀伤肿瘤细胞,从而实现自身免疫系统的抗肿瘤作用。

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抗PD-1抗体作用机制[2](图中Nivolumab表示一种PD-1抗体,又称Opdivo(O药))

截至目前,全球已获批上市的 PD-1/PD-L1抗体共10款,覆盖多类癌种,较为集中在黑色素瘤、肺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌和肾癌等。

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·  这类免疫疗法可以治疗宠物的肿瘤吗?目前使用状态如何?

由于在人类肿瘤治疗领域的出色表现,免疫疗法在宠物肿瘤临床的治疗效用也日益受到大众关注。但是因为物种的差异性,使得人类肿瘤免疫疗法可能无法直接应用于宠物,需要针对宠物的靶点特性作出特异性的改造。截至目前,国内已有相关专利发布。[3]

除此外,全球正在进行的宠物肿瘤免疫疗法临床试验更是不胜枚举。包括:免疫检查点抑制剂,CAR-T疗法,肿瘤疫苗等等。[4,5]除去单独给药,肿瘤免疫联合常规疗法临床试验更是给了这类疗法更多应用的可能性。比如:检查点抑制剂是否可以有效的联合CHOP等细胞毒性药物治疗淋巴瘤?或者,检查点抑制剂与肿瘤疫苗(如Her2/neu疫苗)联合给药是否可增强疫苗有效性?等等。


宠物肿瘤免疫疗法的挑战与机遇

由上所述,免疫疗法在宠物肿瘤治疗领域潜力无限,但现实却是:较少有药企愿意单独开发一款宠物抗肿瘤药物。很多原因造成了这一局面。

首先,需要考虑制药公司的利润及风险问题。每一种新药的上市都不是简单易行的,不论是人用药或是宠物用药,都必须在临床前以及临床阶段针对药物的安全性及疗效进行重重验证,每一小步的失败都可能使所有的努力付之一炬,风险不可谓不高。考虑到宠物临床试验难以设计良好的临床对照,再加之临床试验费用昂贵,市场需求不明确,预计利润率较为有限等原因,导致药企难以在宠物肿瘤药物研发方向上作出太大投资。

更为重要的是,与人免疫系统相比,犬免疫系统尚未得到充分研究和表征。例如,我们对于犬淋巴细胞亚型及其受体的表达和调节或相关的犬细胞因子了解较少。此外,犬基因组目前同样也未得到充分表征。

但值得庆幸的是,状况正在逐步好转。得益于比较肿瘤学(比较肿瘤学指的是通过研究非人类动物中自然发生的癌症,进而确定其与人类癌症的转化相关性)的发展,针对宠物肿瘤的相关研究也愈发丰富,比如:“Cancer Moonshot”发起犬类基因组测序项目,美国各大科研院所、药物研发企业、兽医诊所等也相继联合开展各类抗肿瘤新药宠物临床试验[4],以期在改善患病动物病情的同时,也能帮助人类更清晰地理解肿瘤发生机制,寻找潜在的肿瘤靶标,提高临床前研究数据转化成功率。

参考资料:

[1]https://immunotherapychina.com/cancer-immunotherapy-news/history-of-cancer-immunotherapy/

[2] https://www.exosomemed.com/4146.html

[3]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzOTE1ODc1NA==&mid=2649606560&idx=1&sn=bd4519aa8360d6c9a159e8a28586c309&chksm=f1373d2dc640b43bec630d9909c01c187512a42aa1fb34febca14a772265882bdf1fc8651072&scene=4#wechat_redirect

[4] https://ebusiness.avma.org/aahsd/study_search.aspx

[5]Front Immunol. 2020 Jan 17;10:2935. doi: 10.3389/fimmu.2019.02935. eCollection 2019.